（I）Visible-light-induced organocatalytic enantioselective N–H insertion of alpha-diazoesters enabled by indirect free carbene capture
Wengang Guo*, Ying Zhou (周英), Hongling Xie, Xin Yue, Feng Jiang, Hai Huang, Zhengyu Han and Jianwei Sun*, Chem. Sci.2023, 14, 843-848
研究背景簡介：卡賓是有機合成化學(xué)中的重要活性中間體，利用合適的手性配體，過渡金屬催化的不對稱卡賓轉(zhuǎn)移反應(yīng)在中外學(xué)者的持續(xù)努力之下業(yè)已取得了極大的研究進展。其中， alpha-芳基重氮酯作為一種常見的金屬卡賓前體化合物，其一般具有鮮艷的顏色，表明其在可見光區(qū)具有很好的吸光度，預(yù)示了無金屬存在下，溫和的可見光可被用來激發(fā)alpha-芳基重氮酯以產(chǎn)生自由卡賓。2018年，Suero教授課題組利用“carbyne”的設(shè)計思路（Nature, 2018, 554, 86-91），通過特殊設(shè)計的高價碘化物試劑在光催化氧化還原反應(yīng)條件下與各類芳烴發(fā)生反應(yīng)生成alpha-芳基重氮酯（white LEDs）。當把反應(yīng)光源由白光切換成藍光時，整個反應(yīng)體系可進行一鍋，多步順序反應(yīng)（sequential reaction）：第一步：高價碘與芳烴反應(yīng)生成alpha-芳基重氮酯；第二步：當?shù)谝徊浇Y(jié)束后，直接加入親核試劑，原位生成的alpha-芳基重氮酯被藍光激發(fā)成親電性自由卡賓，其被親核試劑捕獲而生成二次功能化產(chǎn)物。在此啟發(fā)下，Jurberg和Davies教授系統(tǒng)研究了可見光（blue LEDs）條件下，alpha-芳基重氮酯與烯烴的環(huán)丙烷化反應(yīng)、與羧酸的O-H插入反應(yīng)、與胺的N-H插入反應(yīng)、及與烷基或芳基的C-H插入或去芳構(gòu)環(huán)丙烷化反應(yīng)（Chem. Sci.2018, 9, 5112-5118），由此開啟了無金屬存在下可見光介導(dǎo)的自由卡賓轉(zhuǎn)移反應(yīng)的研究熱潮（綜述：Koenigs et al.,Chem. Soc. Rev.2020, 49, 6833-6847; Gryko et al.,ACS Sustainable Chem. Eng.2021, 9, 8895-8918）。然而，相關(guān)反應(yīng)的不對稱催化版本研究卻進展緩慢（X.-P. Hui et al., ACS Catal.2022, 12, 5510-5516，單線態(tài)卡賓的C-C插入反應(yīng)），原因在于高度反應(yīng)活性的自由卡賓中間體可引起嚴重的外消旋背景反應(yīng)。
解決方案：如何抑制背景反應(yīng)以提高有機催化的自由卡賓轉(zhuǎn)移反應(yīng)的立體選擇性，是該研究體系所面臨的最重要的科學(xué)問題與挑戰(zhàn)?；谖覀冋n題組在有機催化的卡賓類似物（硫葉立德）N-H插入反應(yīng)的研究興趣，我們首先研究了有機催化的可見光介導(dǎo)條件下的自由卡賓不對稱N-H插入反應(yīng)，通過適當?shù)姆磻?yīng)條件優(yōu)化，我們發(fā)現(xiàn)在手性磷酸催化劑存在下，反應(yīng)最高只能獲得具有中等的立體選擇性的N-H插入產(chǎn)物?；诖饲捌谘芯拷Y(jié)果，我們設(shè)想能否通過自由卡賓的間接捕獲思路，即利用含孤對電子的化合物作為添加劑捕獲可見光激發(fā)產(chǎn)生的自由卡賓而原位形成新的葉立德中間體，該葉立德中間體需順利參與手性酸催化的不對稱N-H插入反應(yīng)，從而提高反應(yīng)的立體選擇性（思路見下圖）。但此思路中，各步反應(yīng)速率的匹配性以及添加劑與催化反應(yīng)體系的兼容性是需要額外考慮的問題。
基于此設(shè)計思路，我們篩選了大量的吡啶衍生物（期望原位產(chǎn)生氮葉立德）、硫醚衍生物（期望原位產(chǎn)生正硫葉立德）、亞砜衍生物（期望原位產(chǎn)生氧化硫葉立德）、芳鹵化合物（期望原位產(chǎn)生諸如碘葉立德及其類似物）及三芳基膦（期望原位產(chǎn)生膦葉立德）等，最終發(fā)現(xiàn)只有DMSO（二甲基亞砜）存在下，通過該間接捕獲思路可獲得具有最高立體選擇性的N-H插入產(chǎn)物。通過常規(guī)的優(yōu)化添加劑的使用量，我們發(fā)現(xiàn)即便在大量DMSO存在下（在非共價活化的有機催化體系下，一般認為DMSO是不良溶劑，其大量存在下可劇烈降低反應(yīng)的立體選擇性），可將反應(yīng)的立體選擇性提高至>80% ee。隨后的底物拓展以及機理研究表明（1）該間接捕獲思路具有良好的底物范圍以及底物功能團容忍性；（2）DMSO捕獲“單線態(tài)”自由卡賓原位生成氧化硫葉立德，其原位參與手性磷酸催化的不對稱N-H插入反應(yīng)。
（II）Catalytic Asymmetric Synthesis of alpha-Tertiary Aminoketones from Sulfoxonium Ylides Bearing Two Aryl Groups
Ying Zhou (周英), Xin Yue, Feng Jiang, Jianwei Sun and Wengang Guo*, Chem. Commun. 2023, 59, 1193-1196
在進行上述卡賓捕獲反應(yīng)時，我們發(fā)現(xiàn)之前從未應(yīng)用于不對稱催化反應(yīng)的兩側(cè)含芳基取代的氧化硫葉立德1在手性酸催化下可順利進行N-H插入反應(yīng)而獲得alpha-氨基酮3，文獻中已報道的該類型alpha-氨基酮的有效的不對稱催化合成方法很少，究其原因在于手性中心的不穩(wěn)定。基于此，我們通過手性磷酸催化的氧化硫葉立德的不對稱N-H插入反應(yīng)實現(xiàn)了該類氨基酮的不對稱催化合成。我們的方法尤其適合于合成含不同芳基取代基的alpha-氨基酮3，其在藥物合成，配體設(shè)計，手性輔基設(shè)計等領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價值。
以上研究工作得到了我?？蒲袉咏?jīng)費、江蘇省先進催化與綠色制造協(xié)同創(chuàng)新中心科技創(chuàng)新人才支持項目、國家自然科學(xué)基金等經(jīng)費支持。課題組2021級碩士研究生周英同學(xué)在以上研究工作中做出了重要貢獻。
郭文崗博士課題組研究方向介紹：聚焦于有機催化的不對稱反應(yīng)研究，獨立工作前曾在JACS，Angew，ACS Catal等化學(xué)類（催化）頂刊發(fā)表研究論文若干篇。課題組自2021年4月于常州大學(xué)成立以來，主要致力于卡賓類似物（自由卡賓或硫葉立德）的不對稱插入反應(yīng)研究，并取得了系列原創(chuàng)性的研究發(fā)現(xiàn)（均為常州大學(xué)第一單位，Nature Index期刊）：Chem. Sci., 2021, 12, 11191-11196（化學(xué)類頂刊）; Chem. Sci., 2022, 13, 11648-11655（化學(xué)類頂刊）;Chem. Sci., 2023, 14, 843-848（化學(xué)類頂刊）; Chem. Commun., 2023, 59, 1193-1196。此外，我們對仿生催化氧化，激發(fā)態(tài)質(zhì)子酸催化，硅化學(xué)等也具有濃厚的研究興趣，并取得了系列前期探索結(jié)果。歡迎校內(nèi)外肯吃苦耐勞，踏實勤奮的同學(xué)了解并報考本課題組研究生，與我們一起努力成長，在成長中領(lǐng)略有機合成化學(xué)的無窮魅力。
